Cudetaxestat (BLD-0409) CAS-nr.:1782070-21-6 lovende medikament som tilbyr betydelig potensial i kampen mot IPF

Cudetaxestat (BLD-0409) er et oralt lite molekyl som retter seg mot enzymet autotaxin (ATX) ved ikke-konkurrerende hemming. ATX er et utskilt enzym som produserer det meste av lysofosfatidinsyren (LPA). Økt ATX-aktivitet og overdreven LPA-produksjon forårsaker flere uønskede patofysiologiske fenomener inkludert myofibroblastaktivering. Aktiverte myofibroblaster skiller ut ekstracellulære matriseproteiner som aggregerer til fibrotiske lesjoner. I prekliniske studier viste cudetaxestat direkte anti-fibrotisk aktivitet og differensierende biokjemiske egenskaper.

Cudetaxestat var verken et substrat eller en hemmer av P-gp ved fysiologisk relevante konsentrasjoner. Ingen signifikant endring i plasmakonsentrasjon av nintedanib ble observert når cudetaxestat ble administrert samtidig til rotter.

Cudetaxestat er en svak P-gp-hemmer når enten kinidin eller nintedanib brukes som substrat. Cudetaxestat endrer ikke nintedanib-eksponeringen signifikant ved samtidig dosering in vivo til rotter.

Introduksjon: Cudetaxestat er en differensiert, ikke-konkurrerende liten molekylhemmer av autotaxin som utvikles som daglig oral behandling for idiopatisk lungefibrose (IPF), systemisk sklerose-interstitiell lungesykdom (SSc-ILD) og andre fibrotiske sykdommer.
Metoder: Et batteri av prekliniske in vitro og ex vivo biokjemiske analyser, sammen med farmakokinetiske (PK) og farmakologiske studier (mus bleomycin modell), ble opprinnelig utført for å vurdere styrken og aktiviteten til cudetaxestat. Fire fase 1-studier med friske frivillige (N=216) ble deretter fullført for å evaluere sikkerhet/tolerabilitet sammen med PK og farmakodynamisk (PD) aktivitet. Disse inkluderer en dobbeltblind, placebokontrollert SAD/MAD-studie [NCT04146805]; en relativ biotilgjengelighetsstudie [NCT04814472]; en CYP-substratinteraksjonsstudie [NCT04814498]; og en medikament-medikamentinteraksjon (DDI) med godkjente standardbehandlinger (SOC) (nintedanib eller pirfenidon) for IPF [NCT04939467]. Resultater: Cudetaxestat opprettholdt styrke mot målet in vitro uavhengig av substratkonsentrasjon. Den viste signifikant anti-fibrotisk aktivitet i flere in vivo prekliniske modeller. Plasma LPA (C18:2)-nivåer ble målt i SAD/MAD-studien, og økende doser resulterte i mer vedvarende LPA-reduksjon over 24-timedoseringsintervallene. Når det ble gitt samtidig med enten nintedanib eller pirfenidon, ble den totale eksponeringen for hver av disse SOC-terapiene ikke signifikant endret. Det var ingen legemiddelrelaterte alvorlige bivirkninger (SAE) i noen av de fire fase 1 studiene på mennesker.

Konklusjon: Cudetaxestat er en potensiell første-i-klassen, ikke-konkurrerende (allosterisk) autotaxin-hemmer med robust preklinisk antifibrotisk aktivitet og gode PK/PD-korrelasjoner i fase 1 kliniske studier. Denne mengden av data gir en doserasjonal for fase 2 klinisk utvikling av cudetaxestat i IPF med eller uten SOC.