Mekanisme for apoptoseprosessen

Prosessen med apoptose kan grovt deles inn i følgende stadier:

Motta apoptosesignal → interaksjon mellom apoptoseregulerende molekyler → aktivering av proteolytisk enzym (Caspase) → gå inn i en kontinuerlig reaksjonsprosess

Oppstartsfase

Starten av apoptose er åpningen eller lukkingen av en serie kontrollbrytere i cellen etter at cellen føler den tilsvarende signalstimulusen. Ulike eksterne faktorer starter apoptose på forskjellige måter, noe som resulterer i ulik signaloverføring. Objektivt sett er forståelsen av signaloverføringssystemet i prosessen med celleapoptose fortsatt ufullstendig. De mer klare veiene er:

1) Membranreseptorvei for celleapoptose: ulike eksterne faktorer er initiatorer av celleapoptose. De kan overføre apoptosesignaler gjennom forskjellige signaltransduksjonssystemer og forårsake celleapoptose. La oss ta Fas FasL som et eksempel:

Fas er et transmembranprotein, som tilhører superfamilien av tumornekrosefaktorreseptorer. Det kan starte apoptosesignaltransduksjonen og forårsake celleapoptose ved å binde seg til FasL. Aktiveringen inkluderer en rekke trinn: først induserer liganden trimerisering av reseptoren, og danner deretter et apoptoseinduserende kompleks på cellemembranen, som inkluderer det Fas-relaterte proteinet FADD med dødsdomenet. Fas, også kjent som CD95, er et reseptormolekyl som består av 325 aminosyrer. Når Fas binder seg til liganden FasL, kan den initiere dødelig signaloverføring gjennom Fas-molekyler, og til slutt forårsake en rekke karakteristiske endringer i celler og celledød. Som et universelt uttrykt reseptormolekyl kan Fas vises på overflaten av mange typer celler, men uttrykket av FasL har sine egne egenskaper. Det vises vanligvis bare i aktiverte T-celler og NK-celler. Derfor kan aktiverte drepeimmunceller mest effektivt drepe målceller gjennom apoptose. Det intracellulære segmentet til Fas-molekylet har et spesielt dødsdomene (DD). Etter kombinasjonen av den trimeriske Fas og FasL, er dødsdomenene til de tre Fas-molekylene gruppert, og tiltrekker seg et annet protein FADD med samme dødsdomene i cytoplasmaet. FADD er et konnexin i dødssignaltranskripsjon, som består av to deler: C-terminalen (DD-domene) og N-terminalen (DED). DD-domenet er ansvarlig for binding med DD-domenet på det intracellulære segmentet til Fas-molekylet. Proteinet kobler deretter en annen påfølgende komponent med DED med DED, noe som får N-segmentet DED til å tverrbindes umiddelbart med det inaktive caspase 8-zymogenet, og polymeriserer flere caspase 8-molekyler. Caspase 8-molekylet blir deretter omdannet fra et enkeltkjedet zymogen til et aktivt dobbeltkjedeprotein, noe som forårsaker en påfølgende kaskadereaksjon, nemlig caspaser. Sistnevnte aktiveres som et zymogen, og forårsaker følgende kaskadereaksjon. Apoptose oppstår. Derfor er apoptoseveien indusert av TNF lik denne

2) Biokjemiske veier for cytokrom C-frigjøring og Caspases-aktivering

Mitokondrier er kontrollsenteret for cellelivsaktiviteter. De er ikke bare sentrum for cellens respirasjonskjede og oksidativ fosforylering, men også sentrum for celleapoptoseregulering. Resultatene viste at frigjøring av cytokrom C fra mitokondrier var nøkkeltrinnet i apoptose. Cytokrom C frigitt til cytoplasmaet kan kombineres med apoptoserelatert faktor 1 (Apaf-1) i nærvær av dATP for å danne en polymer, og fremme caspase-9 for å kombineres med den for å danne apoptotiske legemer. Caspase-9 er aktivert, og aktivert caspase-9 kan aktivere andre caspaser, for eksempel caspase-3, for å indusere apoptose. I tillegg frigjør mitokondrier også apoptose-induserende faktorer, som AIF, som deltar i aktiveringen av caspase. Det kan sees at de relevante komponentene i apoptotiske legemer eksisterer i forskjellige deler av normale celler. Apoptosefremmende faktorer kan indusere frigjøring av cytokrom C og dannelse av apoptotiske legemer. Åpenbart er reguleringen av cytokrom C-frigjøring fra mitokondrier et nøkkelspørsmål i studiet av den molekylære mekanismen til apoptose. De fleste apoptosestimulerende faktorer aktiverer apoptoseveien gjennom mitokondrier. Det antas at cytokrom C også frigjøres fra mitokondrier gjennom reseptormediert apoptose. For eksempel, i cellene som reagerer på Fas, inneholder en type 1-celle (type 1) nok caspase 8, som kan aktiveres av dødsreseptoren til å forårsake apoptose. Overekspresjon av Bcl-2 i disse cellene hemmer ikke Fas-indusert apoptose. I en annen type celler (type2 2), som hepatocytter, kan ikke aktiveringen av caspase 8 mediert av Fas-reseptor nå et veldig høyt nivå. Derfor må det apoptotiske signalet i slike celler forsterkes av den apoptotiske mitokondrieveien, og Bid, et Bcl-2-familieprotein som bare inneholder BH3-domenet, er budbringeren som overfører det apoptotiske signalet fra cystolyseenzym 8 til mitokondrier. .