Regulering av apoptose

Apoptose er strengt regulert. Caspase er i en inaktiv zymogen tilstand i normale celler. Når apoptoseprosessen starter, aktiveres caspase og deretter oppstår kaskadereaksjoner av apoptoseproteaser. Irreversibel apoptose oppstår. Eksempler på celler som regulerer apoptose er som følger.

Hemmer av apoptose

Så langt har mennesker funnet en rekke apoptoseinhibitorer, inkludert P53, CrmA, IAPs, FLIPs og Bcl-2-familien av apoptosehemmere.

1) P35 og CrmA er bredspektrede apoptoseinhibitorer. In vitro forskningsresultater viser at P35 danner et stabilt kompleks med sterisk hindringseffekt med målmolekyler på en konkurransedyktig måte og hemmer Caspases aktivitet. Samtidig ligger P53 på DMQD! G er spesifikt spaltet av målkaspaser, og spaltet P35 har sterkere binding med caspase. CrmA (Cytokine respons modfer A) er en serumproteasehemmer, som direkte kan hemme aktiviteten til forskjellige proteaser, men ingen homologe molekyler av P35 og CrmA er funnet hos pattedyr.

2) FLIPs (FLICE invasive forløpere) kan hemme Fas/TNFR1-mediert apoptose. Den har en rekke varianter, men dens N-terminale Prodomain er identisk, og dens C-terminale lengde er forskjellig. FLIP-er binder seg til FADD og Caspase-8, 10 gjennom funksjonsområdet DED for å antagonisere deres interaksjon, og dermed hemme Caspase-8, 10 fra å rekruttere dødsreseptorkomplekser og deres initiering.

3) Hemmere av apoptoseproteiner (IAP) er en gruppe proteiner som kan hemme apoptose. Først ble de klonet fra genomet til baculovirus og funnet å hemme vertscelledødsresponsen forårsaket av virusinfeksjon. Dens karakteristikk er at den har et funksjonsområde som består av omtrent 20 aminosyrer, noe som er nødvendig for at IAP skal hemme apoptose. De hemmer hovedsakelig Caspase3, - 7, men binder ikke dets zymogen. De kan binde aktivert Caspase, og også binde zymogen, og dermed hemme apoptose.

Bcl-2 familie

Denne familien har mange medlemmer, som Mcl-1, NR-B, A1, Bcl-w, Bcl-x, Bax, Bak, Bad, Bim osv. De har henholdsvis anti-apoptotisk og pro-apoptotisk effekt. Det er to strukturelle homologe regioner mellom de fleste medlemmer, som spiller en viktig rolle i dimeriseringsprosessen mellom medlemmene. Dimerisering blant Bcl-2-medlemmer er en viktig form for funksjonell realisering eller regulering blant medlemmene. Den fysiologiske funksjonen til Bcl-2 er å hemme celleapoptose og forlenge cellelivet. I noen leukemier er Bcl-2 overuttrykt.

Den subcellulære lokaliseringen av Bcl-2 er avklart. Det kan lokaliseres i mitokondrier, endoplasmatisk retikulum og kjernemembran i forskjellige celletyper, og spiller en anti-apoptotisk rolle ved å forhindre frigjøring av mitokondrielt cytokrom C. I tillegg har Bcl-2 funksjonen til å beskytte celler. Overekspresjon av Bcl-2 kan forårsake akkumulering av glutation (GSH) i kjernen, noe som fører til endringer i redoksbalansen i kjernen, og dermed redusere aktiviteten til Caspase. Bax er et medlem av Bcl-2-familien involvert i apoptose. Når apoptose induseres, migrerer den fra cytosolen til mitokondrier og kjernemembran. Det har blitt funnet at når cytotoksiske legemidler induserer apoptose, er økningen av Bax-nivået i kjernemembranen positivt relatert til nedbrytningen av lamin- og PARP-nukleoproteiner. Celler behandlet med Bax-oligonukleotider kan bare spesifikt blokkere nedbrytningen av Lamin, og har ingen effekt på nedbrytningen av PARP. Reguleringsmekanismen for denne effekten er fortsatt uklar.

Kort sagt, reguleringen av apoptose er veldig kompleks, og det er mange molekyler involvert. Det er fortsatt mange ukjente mekanismer som trenger vår videre utforskning