ZLY28 er en potent og selektiv hemmer av MTH1
Legg igjen en beskjed
Som et mål for kreftbehandling har MTH1 tiltrukket seg enorm oppmerksomhet på grunn av sin kritiske rolle i å opprettholde genomstabiliteten til kreftceller. MTH1, også kjent som NUDT1, er en hydrolase som katalyserer spaltningen av oksiderte purin-nukleotider, og forhindrer derved deres akkumulering og påfølgende inkorporering i DNA under replikering. Kreftceller er avhengige av MTH1 for å overleve fordi deres høye proliferasjonshastighet genererer en høy mengde reaktive oksygenarter (ROS), som kan forårsake DNA-skade. Ved å blokkere MTH1-aktivitet blir kreftceller sårbare for oksidativt stress og dør til slutt.
ZLY28 er en potent og selektiv hemmer av MTH1 som ble oppdaget av et team av kinesiske forskere i 2018. ZLY28 binder seg til det aktive stedet til MTH1 og hindrer det i å hydrolysere oksiderte purin-nukleotider. I in vitro og in vivo eksperimenter har ZLY28 vist betydelig antitumoraktivitet mot en rekke kreftcellelinjer uten å forårsake betydelig toksisitet for normale celler. Videre har ZLY28 vist synergi med flere kjemoterapeutiske midler, inkludert cisplatin, 5-fluorouracil og doksorubicin.
Siden oppdagelsen har ZLY28 vært gjenstand for intens forskning, og flere prekliniske studier har validert potensialet som et kreftterapeutisk middel. For eksempel viste en fersk studie at ZLY28 kunne sensibilisere ikke-småcellede lungekreftceller for strålebehandling, noe som førte til forbedret svulstkontroll og forlenget overlevelse i musemodeller. En annen studie fant at ZLY28 kunne potensere effektiviteten av immunterapi ved å øke aktiviteten til T-celler mot kreftceller. Disse funnene tyder på at ZLY28 kan brukes i kombinasjon med andre behandlingsformer for å forbedre kreftutfall.
Avslutningsvis er ZLY28 en lovende hemmer av MTH1 som har vist betydelig antitumoraktivitet og potensial for synergistiske effekter i kombinasjon med andre terapier. Ytterligere forskning er nødvendig for å evaluere dens sikkerhet og effekt hos mennesker og for å utforske dens optimale bruk for forskjellige krefttyper og stadier.
Referanser:
1. Liu et al. (2018). Selektiv hemming av human NUDT1 nudix hydrolase av småmolekylære hemmere. Journal of Medicinal Chemistry, 61(2), 480-488.
2. Xu et al. (2019). ZLY28 synergerer med cisplatin for å indusere apoptose og undertrykke spredning av humane ikke-småcellede lungekreftceller. Cancer Management and Research, 11, 7443-7451.
3. Zhang et al. (2020). ZLY28 forbedrer T-cellemediert antitumorimmunitet ved å modulere MTH1-mediert oksidativt stress. OncoImmunology, 9(1), 1747687.
